Proteina cGAS, un regulator neașteptat al colesterolului și al creșterii tumorale

Ce face cGAS în nucleu?

cGAS este cunoscută în principal ca un sensor al imunității innately. Rolul ei clasic este de a detecta ADN-ul străin din citoplasmă și de a declanșa o răspuns imun.

Totuși, un studiu recent arată că această proteină are și o altă față: acționează și în nucleu. Aici, se leagă de regiuni specifice ale genomului, reglând activarea sau dezactivarea genelor. Deși această funcție nucleară era suspectată anterior, mecanismul ei exact rămânea slab înțeles.

„Aceste descoperiri ne arată o latură complet nouă a cGAS”, a declarat Dr. Pengda Liu, profesor asociat de biochimie și biofizică la UNC Lineberger, autorul senior al studiului.

Cum țintește genomul?

Am considerat-o mult timp un simplu sensor imun, dar se dovedește că poate acționa și ca un regulator al transcripției genice.

Acest lucru influențează metabolismul și nivelurile de colesterol. Rolul dual are implicații majore pentru biologia cancerului.

Echipa de cercetare a cartografiat locurile unde cGAS se leagă de genom și a identificat genele aflate sub controlul ei. Proteinele care monitorizează creșterea celulară și răspunsul la stres recrutează cGAS în zone genomice specifice. Odată poziționată, cGAS stimulează producția proteinei LGALS3. Aceasta joacă un rol cheie în echilibrarea colesterolului și în modularea comportamentului celular.

Această cascadă biochimică reduce sinteza acetil-CoA, materia primă necesară producției de colesterol. Cu mai puțin acetil-CoA, celulele produc mai puțin colesterol.

Ce se întâmplă cu metabolismul?

În absența cGAS, celulele acumulează colesterol în exces. Acest lucru alterează compoziția membranelor și activează o cale de semnalizare care promovează creșterea, alimentează dezvoltarea tumorii și crește rezistența la tratament.

Cercetătorii au testat impactul biologic folosind celule canceroase în laborator și au implantat tumori la șoareci deficienți în cGAS. Rezultatele au fost clare: tumorile care nu aveau cGAS au crescut semnificativ mai repede. Acestea au prezentat o activare crescutsă a unei căi de reglare cheie. Restaurarea cGAS sau reintroducerea LGALS3 au încetinit dezvoltarea tumorii și au redus acumularea de colesterol.

Studiul a demonstrat că celulele canceroase deficiente în cGAS devin mai rezistente la chimioterapice comune, precum doxorubicina, și la agenții care scad colesterolul.

Ce au arătat experimentele?

Reintroducerea cGAS sau a LGALS3 a inversat această rezistență.

„Nu știm încă dacă impactul cGAS asupra acestei căi de semnalizare poate afecta în general toate chimioterapiile sau terapiile țintite, bazându-ne doar pe efectul asupra colesterolului. Teoretic, dacă un tip de tumoră depinde de colesterol pentru supraviețuire, această semnalizare poate juca un rol în acele răspunsuri”, a explicat Liu.

„Am generalizat, de asemenea, această descoperire la alte tipuri de celule, inclusiv anumite globule albe și celule epiteliale normale; din testele noastre, rolul de semnalizare rămâne valabil.”

Această descoperire deschide calea către noi strategii terapeutice. Medicamentele care modulează activitatea transcripțională a cGAS sau care targetează calea LGALS3 ar putea reduce creșterea tumorii.

Ce implicații terapeutice există?

Ele ar putea, de asemenea, îmbunătăți răspunsul la tratamentele existente. Deoarece metabolismul colesterolului este central pentru multe boli, aceste rezultate au relevanță dincolo de oncologie.

Întrebarea noastră următoare este să înțelegem cum se modifică rolul regulator, în special în diferite etape ale dezvoltării tumorale și ale rezistenței la tratament.

În prezent, nu dispunem de nicio abordare farmaceutică pentru această semnalizare. Sperăm ca studiile viitoare să identifice noi modulatori chimici pe care îi putem testa preclinic în diverse modele animale, a concluzionat Liu.