R & R: Modificarea genei vine pentru bolile comune. Cardiologii discută dacă suntem pregătiți

Dacă în cele din urmă putem preveni afecțiuni precum colesterolul ridicat, bolile

Terapia genetica nu mai este viitorul medicinei - este realitate. Tratamentele care înlocuiesc, tăcesc sau edită genele schimbă deja îngrijirea clinică. Există peste 6.000 de tulburări genetice rare, dar doar o fracțiune din ele au în prezent ținte tratabile. Succesele primare în terapia genetica s-au concentrat pe aceste tulburări rare, cum ar fi atrofia musculară spinală și boala cu celule falciforme. Dar cercetările se îndreaptă rapid spre terapie genomică pentru a trata afecțiuni comune, inclusiv colesterol ridicat, boli de inimă, obezitate și diabet. Când este terapia cu gene opțiunea corectă? Când beneficiile potențiale ale modificării genei depășesc daunele permanente? Într-o perspectivă recentă publicată în JAMA Internal Medicine, cardiologul Eric D. Smith, MD, și Venkatesh L. Murthy, M. D., Ph. D., a propus strategii pentru a determina când terapia genomică este justificată. Aici, cei doi cardiologi, care studiază terapia genetică, Unele terapii genetice sunt descrise ca fiind tratamente „unice și făcute”.

Ce face o intervenție genetică permanentă diferită de a lua medicamente pentru tot restul vieții? Smith: Medicamentele convenționale funcționează doar în timp ce pacienții continuă să le ia. Terapiile genomice pot furniza o copie funcțională a unei gene, pot reduce activitatea unei gene dăunătoare sau pot edita direct o secvență de ADN. Deoarece acționează la nivelul materialelor genetice, multe sunt concepute ca tratamente de administrare unică, sau „unică și făcută”. Dar asta nu garantează că beneficiile lor vor dura veșnic. Multe dintre aceste terapii se bazează pe vehicule de administrare virală, iar Este, de asemenea, important să se distingă aceste tratamente de editarea liniilor germinale. Terapiile genetice actuale vizează celulele somatice, ceea ce înseamnă că orice modificări genetice nu sunt destinate să fie transmise generațiilor viitoare.

Dacă în cele din urmă putem preveni afecțiuni precum colesterolul ridicat, bolile de inimă, obezitatea sau diabetul cu un singur tratament, de ce nu ar trebui să primească toată lumea unul? Murthy: Pentru bolile rare și grave, situația poate fi relativ simplă: nevoia nesatisfăcută este mare, iar pacienții pot avea puține sau nici o alternativă eficientă. Calculul devine mai complex pentru condițiile comune, în cazul în care terapiile genomice pot concura cu tratamentele care funcționează deja bine și pot fi ajustate sau oprite dacă apar probleme. La nivelul populației, chiar și efectele secundare extrem de rare ar putea afecta un număr mare de oameni dacă milioane de oameni ar primi tratament. Pe măsură ce tratamentele trec de la boli rare la condiții comune, barul de siguranță trebuie să crească în consecință.

Pe măsură ce terapiile de modificare a genelor se mută în condiții mai frecvente, cum decidem când beneficiile depășesc riscurile? Smith: Am propus cinci întrebări care trebuie luate în considerare înainte de a utiliza o terapie genomică: - Cât de gravă este boala? - Sunt deja disponibile alternative eficiente, reversibile? - Este țesutul țintă potrivit pentru o intervenție durabilă, o singură dată? - Este riscul metodului de administrare proporțional cu condiția tratată? - Se poate monitoriza siguranța și eficacitatea pe termen lung odată ce terapia ajunge la populații mari? Această ultimă întrebare poate fi cea mai dificilă și urgentă. Încercările clinice sunt adesea prea mici și prea scurte pentru a identifica complicații sau probleme rare care apar ani de la tratament. Aceste riscuri pot deveni vizibile numai după ce o terapie este utilizată într-o populație mult mai mare.

Ce trebuie să se întâmple înainte ca tratamentele cu gene să poată fi folosite în mod responsabil în populații mari?

Ce trebuie să se întâmple înainte ca tratamentele cu gene să poată fi folosite în mod responsabil în populații mari? Smith: Monitorizarea siguranței pe termen lung trebuie să fie integrată în modul în care o terapie ajunge la pacienți. Registrele existente au demonstrat valoarea supravegherii pe termen lung, dar terapiile utilizate de milioane de oameni vor necesita sisteme independente, standardizate capabile să evalueze siguranța și eficacitatea în timp. Medicina genomică are nevoie de sisteme de asemenea durabile pentru monitorizarea pe termen lung. Sunt anumite boli sau obiective biologice pur și simplu nepotrivite pentru o terapie genetică permanentă? - Poate. Faptul că putem dezvolta o terapie genomică pentru o afecțiune nu înseamnă neapărat că ar trebui. Multe afecțiuni comune au deja tratamente eficiente care pot fi ajustate sau oprite în cazul în care apar probleme.

Deoarece intervențiile permanente nu au această flexibilitate, ele pot fi proaste pentru obiectivele care necesită ajustări frecvente ale dozei, au o fereastră terapeutică îngustă sau prezintă riscuri substanțiale atunci când sunt supra- sau subcorregate. Terapiile genomice viitoare pot include „intermitente” biologice sau alte mecanisme de inversare a efectelor lor. Până când aceste garanții se dovedesc fiabile, reversibilitatea ar trebui să fie privită ca un beneficiu clinic important. Costul trebuie să facă parte din discuție. Unele terapii genetice disponibile în prezent au prețuri de listă care depășesc 1 milion de dolari pe pacient, cu câteva prețuri considerabil mai mari. În timp ce o terapie unică poate avea sens pentru o boală rară, care pune în pericol viața, modele similare de prețuri ar fi dificil de susținut pentru afecțiunile care afectează milioane de oameni.

Înainte ca terapie genomică să devină o boală comună, trebuie să ne gândim nu numai dacă funcționează, ci și dacă pacienții pot avea acces la ea și dacă sistemele de sănătate le pot permite fără a agrava disparitățile. Intrăm într-un viitor în care un singur tratament genetic ar putea preveni bolile de inimă pentru zeci de ani? Ce trebuie să înțelegem înainte să vină viitorul? Această posibilitate nu mai este pur hipotetică. Studiile timpurii testează deja dacă un singur tratament cu modificarea genelor poate produce reduceri de lungă durată ale colesterolului LDL, sau „rău”. Înainte ca aceste terapii să fie utilizate pe scară largă, cercetătorii trebuie să demonstreze siguranța pe termen lung, durabilitatea, accesibilitatea și garanțiile adecvate. Obiectivul nu este să încetinești progresul.

Este pentru a se asigura că aceste terapii sunt introduse în mod responsabil pe măsură ce acestea trec de la tratarea bolilor rare la potențial milioane de pacienți.